O alecrim, planta medicinal antiga, contém uma isoforma altamente eficaz

Dec 20, 2023

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 644 (2023) Citar este artigo

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Os canais de potássio dependentes de voltagem (Kv) da subfamília KCNQ desempenham funções essenciais no sistema nervoso, coração, músculos e epitélios. Diferentes complexos heteroméricos de KCNQ provavelmente desempenham funções distintas no cérebro, mas faltam pequenas moléculas específicas do subtipo de heterômero para pesquisa ou terapia. Alecrim (Salvia rosmarinus) é uma planta perene usada medicinalmente há milênios para distúrbios neurológicos e outros. Aqui, relatamos que o extrato de alecrim é um abridor altamente eficaz de canais heteroméricos KCNQ3/5, com efeitos fracos no KCNQ2/3. Usando a triagem funcional, descobrimos que o ácido carnósico, um diterpeno fenólico do alecrim, é um abridor KCNQ3 potente, altamente eficaz e resistente à depleção de PIP2, com menos efeitos no KCNQ5 e nenhum no KCNQ1 ou KCNQ2. O ácido carnósico também é altamente seletivo para KCNQ3/5 em relação aos heterômeros KCNQ2/3. A química medicinal, o acoplamento in silico e a mutagênese revelam que a ligação iônica carboxilato-guanidínio com um ligante S4-5 arginina está subjacente à proficiência de abertura KCNQ3 do ácido carnósico, cujos efeitos no KCNQ3/5 sugerem um potencial terapêutico único e uma base molecular para antigos uso neuroterapêutico do alecrim.

Os canais de potássio dependentes de voltagem (Kv) fornecem um canal para que os íons K+ se difundam rapidamente através da membrana plasmática em um processo fortemente regulado, essencial para a excitabilidade celular e a repolarização oportuna da membrana celular. Os canais Kv na subfamília KCNQ (Kv7) são extraordinariamente diversos nas funções que desempenham, nos tecidos em que são expressos e nos processos fisiológicos que facilitam1. Esta versatilidade é em grande parte explicada pela capacidade das subunidades α formadoras de poros KCNQ de heteromultimerizarem, tanto entre si como com subunidades reguladoras - especialmente aquelas das subunidades KCNE transmembrana de passagem única. A formação de complexos com subunidades KCNE é especialmente importante para KCNQ1, que pode formar complexos com cada uma das cinco isoformas KCNE (1–5) com características dramaticamente diferentes, permitindo funções em diversos tecidos, incluindo coração, tireóide, pâncreas, ouvido interno, trato GI e plexo coróide2. Para KCNQ2–5, a maior parte da diversidade surge da heteromerização intrasubfamiliar , embora os canais KCNQ4/5 formem complexos com KCNE4 na vasculatura, por exemplo .

No sistema nervoso central, as subunidades primárias do KCNQ são KCNQ2, 3 e 5, acreditando-se que o KCNQ4 tenha um perfil de expressão mais limitado, em neurônios auditivos (e células ciliadas do ouvido interno). Os heterômeros KCNQ2/3 são considerados o tipo de canal KCNQ neuronal dominante e o mais importante para gerar a corrente M neuronal (corrente inibida pelo receptor muscarínico) que é essencial para o controle da excitabilidade neuronal. Na verdade, os canais KCNQ2/3 atuam como porteiros neuronais, localizados no segmento inicial do axônio para controlar se os potenciais de ação se propagam ou não. A atividade reduzida de KCNQ2 ou KCNQ3, por mutações de perda de função em humanos, nocaute em camundongos ou inibição farmacológica, leva à hiperexcitabilidade neuronal e a distúrbios, incluindo convulsões e atraso no desenvolvimento. Os canais KCNQ3/5 também podem ocorrer no SNC, e os complexos KCNQ2/5 e KCNQ2/3/5 foram recentemente detectados usando técnicas de química de proteínas .

As variantes do gene de perda de função KCNQ2 estão fortemente associadas à encefalopatia epiléptica de início neonatal, mas as mutações de perda de função KCNQ3 e KCNQ5 e as mutações de ganho de função em cada uma das três também estão associadas à epilepsia em vários graus de gravidade e atraso no desenvolvimento8,9,10.

Compreender os papéis das isoformas neuronais KCNQ na fisiologia neurológica e na doença é um desafio dada a complexidade combinatória dos diferentes possíveis complexos heteroméricos KCNQ no SNC, sua expressão espacial e temporal diferencial, a natureza potencialmente dinâmica de sua expressão e a possibilidade de homoméricos, bem como heteroméricos Canais KCNQ sendo expressos4. Pequenas moléculas específicas com a capacidade de distinguir entre diferentes heterômeros KCNQ no cérebro, para pesquisa e/ou fins terapêuticos, estão faltando e são altamente garantidas. Estamos explorando o potencial das plantas como fábricas químicas para fornecer moduladores seletivos de canais iônicos, muitas vezes guiados pelo uso tradicional de medicamentos botânicos populares11,12,13,14,15,16. Aqui, relatamos que o alecrim (Salvia rosmarinus), usado na medicina tradicional há milênios, especialmente para distúrbios neurológicos e para melhorar a memória, é um ativador de canal KCNQ neuronal eficaz com seletividade heterômérica única, para a qual explicamos o mecanismo molecular e a base química.